本剧是继2001年开拍的电视剧《神医喜来乐》（2003年播出）成就经典的十年之后，原班主创再续前缘的姊妹篇，由周振天担纲编剧、李保田领衔主演、柏杉升任导演。全剧延续前部故事和风格，情节更加跌宕起伏、角色形象更加丰满鲜活，并有全新人物登场。作品讲述了庚子年间，因得罪权贵被发配东北的神医喜来乐一家又被卷入时代的漩涡：喜来乐的死对头向洋人举荐其当军医；国难当头，宫廷内斗却依旧未曾停息……
西南一座小城发生了两起离奇谜案，蒋勤勤饰演的女警林雨虹克服重重困难，抽丝破茧侦破案件的过程。在原本看似犯罪动机清晰的案件中，却引出了一系列不为人知的秘密，让案件再次陷入迷雾之中。而这些故事将小城的过去、现在和未来紧紧牵连，贯穿在时间长河中的爱恨和罪恶终将消逝，唯有江流东去，昼夜不止。
麻青蒿、吴艾草、衮菖蒲自称“乌蒙三颗草”，在发展种、养殖业和文旅融合上取得了不俗的成绩，成了村里致富的带头人；衮月亮、龙凤碧等绣娘把指尖上的技艺变成了指尖上的经济，成为了远近闻名的苗绣非遗传承人，苗绣产品走出了村庄，走向了全国，走向了世界。然而在产业发展的道路上，并不是一帆风顺，如何把巩固脱贫攻坚成果与乡村振兴战略有效衔接，这是肖百合、杨国勇等村干部的历史责任和时代担当。在他们的引领和帮助下，悬崖村的一产、二产、三产齐头并进，美丽乡村不断提档升级，悬崖村村民的幸福感和获得感不断提升。
那五常（张鲁一 饰），满族后裔，出身于闻名长白山的神枪猎手世家。他的师傅杠爷寄予厚望，希望他能够继承衣钵，成为长白山地区的萨满大祭司。然而，一切的平静在日军讨伐队进山扫荡后被彻底打破。一次狩猎中，那五常无意闯入了日军对某抗联队伍的围剿，他凭借卓越的枪法成功解救了女战士傅兰，然而也因此与日本鬼子结下了不共戴天的仇恨。为了报复，那五常的家族遭到了惨痛的打击，爷爷被杀，家园被毁，猎场也被侵占。他宁静的生活瞬间被撕裂，他选择放弃爷爷的遗愿，违背祖训，拿起猎枪，决心对日军展开复仇。在与抗日武装和抗联队伍的接触中，那五常渐渐成长为一位冷静而果敢的战士。他从一开始的愤怒冲动，逐步转变为有条不紊的清剿行动，针对日寇进行有节奏、有步骤的打击。在这场抗争中，他不仅仅是在为个人复仇，更是在为所有失去家园与亲人的人们而战。他的勇气和智慧令侵略者感到恐惧，成为了日军心中挥之不去的噩梦。那五常的故事，正是一个年轻人在苦难中成长，奋起反抗的传奇，展现了顽强的民族精神和不屈的斗志。
背负灭门之仇的凤凰少年，在遭遇巨变后改名换姓谢淮安，潜伏十年。此时长安城暗卫势力根深蒂固，各方势力欲夺王权。在波谲云诡的江湖纷争与朝堂暗战中，谢淮安十年布局复仇之棋，一步步揭开往事迷雾，侠义之战即将开始。
林佳一（李小璐 饰）过着和父亲相依为命的生活，从小就生活在父亲无微不至的关心和保护下，林佳一性格任性而又天真，从来都不知道世间疾苦。眼看着林佳一即将变成一个不学无术的大小姐，父亲忍痛将女儿赶出家门，希望残酷的社会能够让林佳一获得历练。无处可去的林佳一在惹出了一连串的麻烦之后遇见了善良的快递员陈曦（张译 饰），陈曦一家人收留了林佳一。在陈曦的身上，林佳一看到了为了实现梦想而努力奋斗的快乐，领悟了唯有靠自己的双手获得的东西才有真正的价值。随着时间的推移，林佳一和陈曦之间亦产生了真挚的感情。然而，就在这个节骨眼上，林佳一的前男友黄在远（李智楠 饰）出现在了林佳一的面前
天才女法医谷雨潜入精神疗养院执行伪装侦查任务，不料卧底计划被一起凶杀案破坏，甚至险些被诬陷成为凶手，也因此，谷雨结识了女刑警白鹭。两人的性格水火不容，生活习惯也大不相同，但这个神奇的组合，却屡破奇案，她们从最初的互相牵制到彼此赋能，建立了深厚的友谊。在谷雨和白鹭侦破的一起刑事案件过程中，她们意外发现了失踪的谷雨哥哥的踪迹。而谷雨哥哥的失踪又和白鹭男友的殉职有着千丝万缕的联系，这一切都指向境外制毒团伙。二人的命运被她们深爱着的人紧紧连接在了一起，她们有着共同的目标——找到一切罪恶的源头。她们坚信痕迹之下，必有真相。
沈府嫡女沈遥初被迫嫁与“已故”将军黎靖川，却发现他竟假死归来。母亲含冤惨死后，她誓要查明真相，与黎靖川从互相利用到并肩为盟。两人携手于深宅内院中斗主母、破阴谋、查命案，最终联手揭开了府内多年的阴谋，也在一次次并肩中收获了真正的感情……
现代女孩庄漫樱（陈芳彤 饰）穿越回1995年，为了改变母亲的悲惨命运，她利用现代技巧制霸职场，脚踹渣男，却意外与冷面舅舅秦墨（代高政 饰）产生感情纠葛。
新婚之夜惨遭丈夫宋之初（王泽轩 饰）毁容投河的豪门千金梁意（刘念 饰）意外获救，被迫换脸成为了烟花女子徐茵。“这个世界上最好的面具，是另一张活着的脸。”于是，重获新生的她利用徐茵身份接近帮派老大林云（任世豪 饰），开启复仇之路。
前缉毒警严谨在卧底贩毒集团调查陈年疑案时，与“似水流年”咖啡店老板季晓鸥相爱。一桩离奇的杀人案却将两人的爱情拖入深渊。真相迷雾重重，而严谨仿佛坠入无尽的黑暗，他和季晓鸥的爱情又将何去何从……
当年一起在内蒙插队的哥们儿，陆陆续续地返了城，只有他们的大哥肖志成留在了内蒙草原，一直到退休才返回了他阔别三十几年的城里…… 回到城里的肖志成发现当年的生死之交，在这些年的城市生活中，过得都很辛苦，当官的有当官的难处，小老百姓有小老百姓的辛酸……
清朝末年，江南小镇。容家大太太（归亚蕾 饰）知道自己丈夫在城里与一个叫嫣红的交际花同居，而且老爷似乎没有回家的打算。这一切都是因为大太太多年无所出。为了让老爷回家，她看上了佃农的女儿秀禾（周迅 饰），因秀禾有着一张和自己年轻时一模一样的脸，决定用她来挽回老爷的欢心，同时令容家有后。然而接下来的事情谁都始料不及。容家小叔（黄磊 饰）与秀禾相爱，而且有了交欢的事实。当秀禾有喜的时候全家都喜乐无比，直到更惊人的真相出现——原来老爷是没有生育能力的，此时秀禾的怀孕成了最大的讽刺。
